日本侵略軍占領北平，“白家老號”百草廳的秘方成為日軍覬覦的對象。決心與日寇周旋到底的白家七爺白景琦(陳寶國 飾)（陳寶國 飾），當晚就與李香秀(江珊 飾)（江珊 飾）秘密轉移了秘方，卻遭到楊九紅（何賽飛(何賽飛 飾) 飾）等人的一致反對。堅持抗日的七爺孫子白占元(佟瑞欣 飾)（佟瑞欣 飾）逃往解放區參加了八路軍。七爺以商會會長的身份，將大批禁運的藥品，偷運到抗日前線和解放區。七爺身陷囹圄，李香秀多方斡旋，終判七爺無罪。終于日本投降，舉家歡騰。解放大軍開進北平，白府上下均受到深刻的思想教育。在“公私合營”運動中，七爺將珍藏百年的“白家秘方”獻給了國家。然而白府卻因分割家產而人人反目，七爺目睹家中的種種不幸，立下遺囑，將財產捐獻給故宮。由中國著名電影導演郭寶昌出任編劇和導演的《大宅門2》，不僅繼續啟用演員陣容強大的原班人馬，又增加了江珊、劉蓓 、俞飛鴻 、王茜 、劉斌 、佟瑞欣等一批實力派新生力量。在本輯中故事繼續圍繞醫藥世家白府展開。這個跟隨民族國家一起沉浮變化的大家族，忠實地反映也一同見證了清末、民國、軍閥混戰、解放等時期的歷史過程。