清末，滄州的鄉下郎中喜來樂(李保田 飾)常常以奇招怪法治病救人，本與世無爭，京城的靖王爺(徐連生 飾)的格格得了重病被太醫王天和(杜雨露 飾)宣布為絕癥，靖王爺親信魯正明(陳繼銘 飾)將喜來樂拉到京城為格格治病，喜來樂用裸體熏浴法將牙關緊閉、湯水不進的格格救活，贏得靖王爺稱贊，但卻引起王太醫切齒的嫉恨，于是千方百計對喜來樂加以謀害。喜來樂本來就戀著在滄州開飯館的情人，年輕漂亮的寡婦賽西施(沈傲君 飾)，更不愿在京城這是非之地與王太醫糾纏，他幾番謝絕靖王爺挽留美意，靖王爺和魯正明用計終于將他留在京城，并把他設在滄州的“一笑堂”搬到京城來開業。在京城，喜來樂先是屢屢以偏方怪招兒療治好各類病人的疑難雜癥，令京城人大開眼界，贏得神醫的美譽，后又進皇宮以妙方給珍妃(孫嵐 飾)瞧好了杖傷，得到皇上的賞識。這更叫嫉賢妒能的王太醫寢食難安，他派人火燒了剛剛建好的“一笑堂”，聽說喜來樂葬身火海，王天和不免又自我良心折磨，跪在菩薩面前懺悔。不料喜來樂陰差陽錯的逃離了火場，王天和殺心愈切，屢屢在慈僖太后面前誣陷喜來樂，喜來樂不得不與王天和展開一番又一番的周旋較量，雖然他以自己獨特的狡黠一次又一次地躲閃過王天和的暗算，但他仍苦惱不已，同是行醫人，為什么如此苦苦相煎？……